Dipeptidyl peptidaseremmers 4 geneesmiddelen

Door selectieve inhibitoren van dipeptidyl peptidase 4 betreft geneesmiddel sitagliptine (Janów), die verschilt in chemische structuur en farmacologische activiteit van analoga van glucagon-achtige peptide-1, insuline, sulfonylurea, biguaniden, agonisten γ-receptor, peroxisoom-proliferator geactiveerde, alfa-glucosidaseremmers, analogen van amyline.

Door remming van dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) verhoogt sitagliptine de concentratie van twee bekende hormonen van de incretine familie: glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insulinotroop peptide (HIP). Hormonen van de familie van incretines worden gedurende de dag uitgescheiden in de darm, hun niveau stijgt als reactie op voedselinname. Incretines maken deel uit van het interne fysiologische systeem voor het reguleren van glucosehomeostase. Bij normale of verhoogde bloedglucosewaarden dragen hormonen van de incretinefamilie bij tot een toename van de insulinesynthese, evenals de uitscheiding ervan door β-cellen van de pancreas als gevolg van signalerende intracellulaire mechanismen die zijn geassocieerd met cyclisch AMP.

Sitagliptine verhindert hydrolyse van de incretines door het DPP-4-enzym, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vormen van GLP-1 en HIP worden verhoogd. Door het niveau van incretines te verhogen, verhoogt sitagliptine de glucose-afhankelijke insulineafgifte en helpt het de glucagon-secretie te verminderen. Bij patiënten met type 2 diabetes mellitus met hyperglycemie leidden deze veranderingen in insuline- en glucagonafscheiding tot een afname van het gehalte aan geglycosyleerd hemoglobine (HbA1C) en een verlaging van de plasmaglucoseconcentratie, bepaald op een lege maag en na een stresstest.

Na inname van het geneesmiddel in een dosis van 100 mg bij gezonde personen, wordt snelle absorptie van sitagliptine met het behalen van C waargenomen. max na 1-4 uur De AUC neemt evenredig toe met de dosis en bij gezonde proefpersonen is 8,52 μmol / u oraal ingenomen bij een dosis van 100 mg, C max was 950 nmol. De absolute biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87%. De intra-en inter-individuele AUC van sitagliptine-variabiliteit is verwaarloosbaar.

Gelijktijdige inname van vet voedsel heeft geen invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine.

Slechts een klein deel van het ingenomen medicijn wordt gemetaboliseerd.

Ongeveer 79% van sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.

Gemiddeld t 1/2 Sitagliptine indien oraal toegediend in een dosis van 100 mg is ongeveer 12,4 uur; de renale klaring is ongeveer 350 ml / min.

De verwijdering van sitagliptine vindt voornamelijk plaats door uitscheiding door de nieren door het mechanisme van actieve tubulaire secretie.

Monotherapie: als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging ter verbetering van de glycemische controle bij type 2-diabetes.

Combinatietherapie: diabetes mellitus type 2 om de glycemische controle te verbeteren in combinatie met metformine of γ receptoren geactiveerd door een proliferator peroxisoom (bijv. Thiazolidinedione), wanneer dieet en lichaamsbeweging in combinatie met monotherapie met de vermelde middelen niet leiden tot adequate glykemische controle.

  • Type 1 diabetes.
  • Diabetische ketoacidose.
  • Zwangerschap.
  • Lactatieperiode (borstvoeding).
  • Overgevoeligheid voor het medicijn.
  • Het wordt niet aanbevolen om het medicijn Januia voor te schrijven aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (gegevens over het gebruik van het geneesmiddel in de pediatrische praktijk zijn niet beschikbaar).

Voorzichtig gebruiken bij patiënten met nierinsufficiëntie. In geval van matig en ernstig nierfalen, evenals patiënten met terminaal nierfalen die hemodialyse nodig hebben, is correctie van het doseringsregime vereist.

Aan de kant van het ademhalingssysteem: bovenste luchtweginfectie, nasofaryngitis.

CNS: hoofdpijn.

Aan de kant van het spijsverteringsstelsel: diarree, buikpijn, misselijkheid, braken, diarree.

Van het bewegingsapparaat: artralgie.

Aan de kant van het endocriene systeem: hypoglycemie.

Oudere patiënten hebben meer kans op nierfalen. Daarom is, net als in andere leeftijdsgroepen, dosisaanpassing noodzakelijk bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie.

Bij studies naar de interactie met andere geneesmiddelen had sitagliptine geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van de volgende geneesmiddelen: metformine, rosiglitazon, glibenclamide, simvastatine, warfarine, orale anticonceptiva. Op basis van deze gegevens remt sitagliptine CYP3A4-, 2C8- of 2C9-iso-enzymen niet. Op basis van in-vitrogegevens remt sitagliptine CYP2D6, 1A2, 2C19 of 2B6 waarschijnlijk niet en het induceert ook CYP3A4 niet.

Dipeptidyl-peptidase-4-remmers

* Op dit moment is er geen registratie in de Russische Federatie.

Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen

Ernstige en invaliderende artralgie. Er zijn post-marketing meldingen van ernstige en invaliderende artralgie bij patiënten die DPP-4-remmers gebruiken. Het tijdstip van aanvang van de symptomen na aanvang van de medicamenteuze behandeling varieerde van 1 dag tot meerdere jaren. Patiënten ervoeren verlichting van symptomen na stopzetting van de behandeling. Sommigen hadden een terugkeer van symptomen met herhaalde hervatting van de behandeling met hetzelfde medicijn of een andere DPP-4-remmer.

DPP-4-remmers kunnen een mogelijke oorzaak zijn van ernstige gewrichtspijn. In dit geval moet u stoppen met het gebruik van het medicijn.

Bron van informatie
www.fda.gov

  • Eerste hulp kit
  • Online winkel
  • Over het bedrijf
  • Neem contact met ons op
  • Contacten van de uitgever:
  • +7 (495) 258-97-03
  • +7 (495) 258-97-06
  • E-mail: [email protected]
  • Adres: Rusland, 123007, Moskou, st. 5e Mainline, 12.

De officiële site van de Groep van bedrijven RLS ®. De belangrijkste encyclopedie van drugs- en apotheekassortiment van het Russische internet. Naslagwerk met geneesmiddelen Rlsnet.ru biedt gebruikers toegang tot instructies, prijzen en beschrijvingen van geneesmiddelen, voedingssupplementen, medische hulpmiddelen, medische apparatuur en andere goederen. Farmacologisch naslagwerk bevat informatie over de samenstelling en vorm van afgifte, farmacologische werking, indicaties voor gebruik, contra-indicaties, bijwerkingen, geneesmiddelinteracties, de wijze van gebruik van geneesmiddelen, farmaceutische bedrijven. Drugsreferentiesboek bevat prijzen voor geneesmiddelen en producten van de farmaceutische markt in Moskou en andere Russische steden.

Het overdragen, kopiëren en verspreiden van informatie is verboden zonder toestemming van RLS-Patent LLC.
Bij het citeren van informatiemateriaal gepubliceerd op de site www.rlsnet.ru, is verwijzing naar de bron van informatie vereist.

Veel interessanter

© 2000-2019. REGISTER VAN MEDIA RUSSIA ® RLS ®

Alle rechten voorbehouden.

Commercieel gebruik van materialen is niet toegestaan.

Informatie is bedoeld voor medische professionals.

DIPEPTIDYLPEPTIDASE-4 REMMERS VOOR DE BEHANDELING VAN DIABETES TYPE 2. KANSEN OP HET GEBIED VAN KARDIOOPRICHTING

Effectieve controle van type 2 diabetes mellitus (type 2 diabetes) is een dringend probleem dat artsen voortdurend tegenkomen. De epidemie van T2DM met de ontwikkeling van acute en chronische complicaties wordt een enorme belasting voor nationale economieën en gezondheidszorgstelsels. Volgens de berekeningen van de Internationale Diabetes Federatie lijden 246 miljoen mensen in de wereld aan deze ziekte, dat is 7,3% van de wereldbevolking in de leeftijd van 20-79 jaar. Verwacht wordt dat dit aantal in de loop van het volgende decennium aanzienlijk zal toenemen en in 2025 meer dan 380 miljoen zal bedragen [1].

Ondanks het bestaan ​​van talrijke aanbevelingen voor veranderingen in levensstijl en de aanwezigheid van veel glucoseverlagende medicijnen, halen momenteel elke 2 van de 3 patiënten met type 2 diabetes de streefwaarden van geglyceerd hemoglobine HbA1c niet

Dipeptidyl peptidase 4-remmers

Type 2-diabetes bij volwassenen om de glykemische controle te verbeteren met de ineffectiviteit van voeding en lichaamsbeweging:

  • als monotherapie;
  • in combinatie met andere orale hypoglycemische middelen of insuline.

Type 2 diabetes mellitus (in combinatie met een dieetbehandeling en lichaamsbeweging):

  • als monotherapie in geval van falende dieettherapie en lichaamsbeweging bij patiënten met contra-indicaties voor het gebruik van metformine of bij falen van metformine;
  • in combinatie met metformine als initiële medicamenteuze behandeling met onvoldoende effectiviteit van dieettherapie en lichaamsbeweging;
  • als onderdeel van een tweecomponent-combinatietherapie met metformine, een sulfonylureumderivaat, thiazolidinedione of insuline bij falen van dieettherapie, lichaamsbeweging en monotherapie met deze geneesmiddelen;
  • als onderdeel van een drievoudige combinatietherapie: in combinatie met sulfonylurea en metformine, bij patiënten die eerder therapie met sulfonylureas en metformine hebben gekregen tijdens dieettherapie en lichaamsbeweging en niet voldoende glycemische controle hebben bereikt;
  • als onderdeel van een drievoudige combinatietherapie: in combinatie met insuline en metformine, bij patiënten die eerder insuline en metformine hebben gekregen op de achtergrond van dieettherapie en lichaamsbeweging en niet voldoende glycemische controle hebben bereikt.

Monotherapie: als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging ter verbetering van de glycemiecontrole bij type 2-diabetes;

Combinatietherapie: type 2 diabetes mellitus bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine of agonisten van PPAR-γ (zoals thiazolidinedionen) als met dieet en lichaamsbeweging in combinatie met de genoemde middelen monotherapie leidt niet tot optimaal gereguleerd.

Monotherapie: als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging ter verbetering van de glycemiecontrole bij type 2-diabetes;

Combinatietherapie: type 2 diabetes mellitus bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine of agonisten van PPAR-γ (zoals thiazolidinedionen) als met dieet en lichaamsbeweging in combinatie met de genoemde middelen monotherapie leidt niet tot optimaal gereguleerd.

Monotherapie: als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging ter verbetering van de glycemiecontrole bij type 2-diabetes;

Combinatietherapie: type 2 diabetes mellitus bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine of agonisten van PPAR-γ (zoals thiazolidinedionen) als met dieet en lichaamsbeweging in combinatie met de genoemde middelen monotherapie leidt niet tot optimaal gereguleerd.

Monotherapie: als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging ter verbetering van de glycemiecontrole bij type 2-diabetes;

Combinatietherapie: type 2 diabetes mellitus bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine of agonisten van PPAR-γ (zoals thiazolidinedionen) als met dieet en lichaamsbeweging in combinatie met de genoemde middelen monotherapie leidt niet tot optimaal gereguleerd.

Monotherapie: als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging ter verbetering van de glycemiecontrole bij type 2-diabetes;

Combinatietherapie: type 2 diabetes mellitus bloedglucoseregulatie in combinatie met metformine of agonisten van PPAR-γ (zoals thiazolidinedionen) als met dieet en lichaamsbeweging in combinatie met de genoemde middelen monotherapie leidt niet tot optimaal gereguleerd.

Type 2 diabetes naast voeding en lichaamsbeweging om de glykemische controle te verbeteren, zoals:

  • monotherapie;
  • startende combinatietherapie met metformine;
  • toevoeging aan monotherapie met metformine, thiazolidinedion, sulfonylureumderivaten, bij afwezigheid van adequate glykemische controle op deze therapie.

Type 2 diabetes:

  • als monotherapie, bij volwassen patiënten met onvoldoende glycemische controle alleen op de achtergrond van voeding en lichaamsbeweging, met intolerantie voor metformine, of wanneer gecontra-indiceerd voor gebruik vanwege nierfalen;
  • als een tweecomponent combinatietherapie met metformine, een sulfonylureumderivaat of thiazolidinedion in het geval van falen van dieettherapie, lichaamsbeweging en monotherapie met deze geneesmiddelen;
  • als een drieledige combinatietherapie met metformine en een sulfonylureumderivaat in geval van ineffectiviteit van dieettherapie, fysieke oefeningen en combinatietherapie met deze geneesmiddelen;
  • als een tweecomponent combinatietherapie met insuline of multicomponent-therapie met insuline, metformine en / of pioglitazon en / of een sulfonylureumderivaat in geval van falen van dieettherapie, oefeningen en combinatietherapie met deze geneesmiddelen;
  • als een drieledige combinatietherapie met metformine en empagliflozine in geval van falen van dieettherapie, oefeningen en combinatietherapie met deze geneesmiddelen.

Dipeptidyl-peptidase-4-vildagliptine-remmer - een nieuw medicijn voor de behandeling van diabetes type 2

Bij veel patiënten met diabetes mellitus type 2 (type 2 diabetes) staat het gebruik van orale hypoglycemische middelen (PSSP) de vereiste glykemische controle niet toe. Volgens een UKPDS-onderzoek wordt de ziekte 3 jaar na de stagering gecompenseerd

Bij veel patiënten met diabetes mellitus type 2 (type 2 diabetes) staat het gebruik van orale hypoglycemische middelen (PSSP) de vereiste glykemische controle niet toe. Volgens een UKPDS-onderzoek werd de compensatie van de ziekte na 3 jaar na de diagnose met PSSP-monotherapie alleen bij 45% van de patiënten bereikt en na 6 jaar slechts in 30%. Deze omstandigheid dicteert de noodzaak voor de ontwikkeling en introductie van nieuwe geneesmiddelen, waardoor niet alleen metabole stoornissen kunnen worden geëlimineerd, maar ook om de functionele activiteit van pancreascellen te behouden, de fysiologische mechanismen van insulinesecretie en controle van bloedglucosespiegels te stimuleren en te activeren.

De regulatie van glucosehomeostase in het lichaam wordt uitgevoerd door een complex polymormonisch systeem, inclusief pancreashormonen en incretinehormonen, geproduceerd in de darm als reactie op voedselinname. Tot 70% van de postprandiale insulinesecretie bij gezonde mensen wordt veroorzaakt door het effect van incretines (figuur 1) [1]. Bij patiënten met diabetes type 2 is dit effect aanzienlijk verminderd (figuur 2).

De glytinen die een belangrijke rol spelen in de insulinerespons op voedselinname zijn glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (HIP) en glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1).

De opname van voedsel in het spijsverteringskanaal stimuleert snel de vrijlating van de ISU en GLP-1, die dankzij de gezamenlijke actie:

Incretines kunnen ook de bloedsuikerspiegel verlagen door middel van "niet-insuline" mechanismen door het ledigen van de maag te vertragen en de voedselinname te verminderen.

Bij type 2-diabetes is het gehalte aan incretines en hun effect verminderd. Het effect van incretines bij deze patiënten kan echter worden hersteld door het toedienen van exogene geneesmiddelen [3]. Daarom was het resultaat van de verduidelijking van de rol van gastro-intestinale hormonen (incretin) in de regulatie van koolhydraatmetabolisme het creëren van een fundamenteel nieuwe klasse van hypoglycemische geneesmiddelen - incretinomimetik (figuur 3).

De nieuwe aanbevelingen voor de keuze van behandelingen en algoritmen voor het behoud van de glycemische controle gepresenteerd op het congres van de Internationale Diabetes Federatie (Montreal, 18-23 oktober 2009) benadrukten het belang van dipeptidyl peptidase-4-remmers (DPP-4) en GLP-1-agonisten. Preparaten van deze groepen worden aanbevolen in bijna alle stadia van de therapie voor diabetes type 2.

Een van de vertegenwoordigers van de klasse van DPP-4-remmers is vildagliptine (Galvus®), geregistreerd in Rusland in november 2008. Vildagliptine wordt gebruikt bij patiënten met type 2-diabetes als monotherapie in een dosis van 50 mg of 100 mg per dag of in combinatie met metformine, sulfonylureumderivaten (PSM) of insuline.

Selectieve en omkeerbare remming van het enzym DPP-4 verhoogt de concentratie van endogene HIP en GLP-1, en verlengt ook de periode van hun aanwezigheid in het plasma. Vildagliptine verbetert dus de fysiologische effecten van beide incretinehormonen, verbetert de glucose-afhankelijke insulinesecretie en vermindert de verhoogde secretie van glucagon. Een afname van het overtollige glucagon tijdens de maaltijd veroorzaakt op zijn beurt een afname van de insulineresistentie.

Remming van DPP-4 werd aangetoond na een enkele dosis vildagliptine bij gezonde vrijwilligers en herhaalde inname bij patiënten met type 2-diabetes. De duur van de remming was dosisafhankelijk. Doseringen van 50 mg en 100 mg 1 keer per dag waren even effectief bij het remmen van DPP-4 tijdens de dagelijkse maaltijd, maar de dosis van 100 mg was effectiever tijdens de nacht.

Verhoogde niveaus van GLP-1 en HIP zijn aangetoond bij patiënten met type 2 diabetes die gedurende 4 weken vildagliptine kregen; Er was een toename van het incretinegehalte na de maaltijd en op een lege maag. Verhoogde niveaus werden zowel overdag als 's nachts waargenomen.

Het belangrijkste klinische effect van het geneesmiddel is om de glycemische controle te verbeteren, het niveau van geglycosyleerd hemoglobine HbA1c te verlagen (integraalindicator van koolhydraatmetabolismecontrole gedurende 2-3 maanden). Hierdoor kunnen meer patiënten de therapeutische doelen van de behandeling bereiken. De effecten van glycemische reductie en HbA1c werden bestudeerd met verschillende methoden (nuchtere en postprandiale plasmaglucosespiegels, dagelijks glycemisch profiel, endogene glucoseproductie). Vildagliptine verlaagde de plasmaglucosespiegels na een maaltijd bij patiënten met type 2-diabetes, zowel in monotherapie als in combinatie met sulfonylurea of ​​metformine, de meest gebruikte PSSP [1]. Bovendien, terwijl vildagliptine werd ingenomen (4 weken), vertoonden patiënten met type 2-diabetes een verlaging van de serumtriglycerideniveaus.

We kunnen dus praten over de meercomponentenactie van vildagliptine, waaronder:

Meer dan 20 duizend patiënten namen deel aan de klinische onderzoeken met vildagliptine, terwijl 14 duizend patiënten het medicijn direct kregen. Alle studies waren gecontroleerd, multi-center, dubbelblind in parallelle groepen.

Vildagliptine versus rosiglitazon als monotherapie

Er werd een vergelijking gemaakt tussen de werkzaamheid en de verdraagbaarheid van de behandeling met vildagliptine en rosiglitazon gedurende 24 weken therapie [8]. Patiënten die deelnamen aan het onderzoek en die niet eerder medicamenteuze behandeling hadden gekregen, met baseline HbA1c 7,5-11,0% werden willekeurig toegewezen aan behandeling met vildagliptine (50 mg '2 maal / dag) of rosiglitazon (8 mg' 1 keer per dag). De studie omvatte 697 patiënten met type 2-diabetes (vildagliptine n = 459, rosiglitazon n = 238). De belangrijkste parameter van het onderzoek was de dynamiek van HbA1c: baseline en na 24 weken. De secundaire parameters van de studie: nuchtere plasmaglucose-dynamica, nuchtere plasmalipideniveaus, lichaamsgewichtdynamiek, oedeemoptreden tijdens therapie.

De resultaten van het onderzoek toonden een significante afname van HbA1c in vergelijking met de uitgangswaarden met -1,1% en -1,3% voor respectievelijk vildagliptine en rosiglitazon (p 9%), een significant grotere reductiedynamiek werd in beide behandelingsgroepen aangetoond: -1,8% in de groep van therapie met vildagliptine (aanvankelijk 10,0%) en -1,9% in de groep van therapie met rosiglitazon (initiële 9,9%). Tegelijkertijd waren er statistisch significante (p30 U / dag) en die niet voldoende glykemische controle bereikten (initiële HbA1c 7,5-11%). De belangrijkste parameter van deze studie was om de effectiviteit van het toevoegen van vildagliptine aan insuline te evalueren in termen van het effect ervan op HbA1c-reductie in vergelijking met insuline monotherapie (figuur 7).

Over het algemeen verminderde de toevoeging van vildagliptine aan insuline het niveau van HbA1c significant in vergelijking met de uitgangswaarden en met de monotherapie groep. Het verschil tussen de groepen was -0,3% (P = 0,01). Patiënten in de subgroep ouder dan ≥ 65 jaar hadden ook een significante en meer uitgesproken afname in glycemie dan in de vildagliptine + insulinegroep: -0,7% HbA1c in vergelijking met basislijnwaarden (p

MB Antsiferov, MD, professor
L.G. Dorofeeva, MD

Endocrinological Dispensary of the Department of Health, Moskou

Over Gliptin - de meest populaire groep van nieuwe anti-verlagende medicijnen

Glyptines (IDPP-4, type 4 dipeptidyl peptidase-remmers) is een relatief nieuwe groep van geneesmiddelen die al vele jaren algemeen wordt gebruikt voor de behandeling van type 2 diabetes mellitus, inclusief in Rusland. Op dit punt in ons land kan de arts de volgende medicijnen voor u in deze groep voorschrijven:

  • Galvus (vildagliptine)
  • Januvia (sitagliptine)
  • Ongliza (saxagliptine)
  • Trazhent (linagliptine)
  • Vipidia (alogliptine)

Hoe werken de glyptines?

Binnen enkele minuten na het eten worden zogenaamde incretines in de darmcellen geproduceerd. Deze stoffen stimuleren de afscheiding van insuline in de bètacellen van de pancreas. Deze omvatten:

  • Glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (HIP)
  • Enteroglucagon of glucagon-like peptide1 (GLP-1)

Als je 's morgens op een lege maag naar de inhoud van incretines in het bloed kijkt, zullen we zien dat hun concentratie vrij klein is. Maar bij het eten van voedingsmiddelen die vetten en koolhydraten bevatten, neemt hun secretie dramatisch toe. Volgens studies is dit effect bij mensen met diabetes type 2 aanzienlijk verminderd.


Incretins "leven" slechts enkele minuten in het bloed, waarna ze worden afgebroken door enzymen. De taak van gliptin - om deze enzymen (wetenschappelijk DPD-4 (type 4-dipetilpeptidase) te blokkeren (wetenschappelijk te remmen) en daarom de werking van incretin te verlengen.

Hoe beïnvloeden glypthinen de bloedglucose?

Op basis van het feit dat de glyptines alleen werken tijdens het eten, ze:

  • Verlaag de bloedsuikerspiegel na de maaltijd. Buiten de maaltijd hebben de gliptines geen effect op het koolhydraatmetabolisme, dus ze kunnen geen hypoglykemie veroorzaken.
  • Verminder de afscheiding van glucagon - een hormoon dat insuline tegengaat.
  • Andere effecten van de glyptinen:
    • In dierproeven was er een verbetering in het werk en herstel van de bètacellen van de alvleesklier, dezelfde die de insuline produceren. Wetenschappers blijven dit effect bestuderen.
    • Niet bijdragend tot gewichtstoename, integendeel, een aantal onderzoeken hebben gematigd gewichtsverlies aangetoond.

Voor wie zijn de Glyptines geschikt?

  • Mensen met type 2-diabetes met een matige toename van de bloedglucose na de maaltijd
  • Mensen met diabetes type 2 en overgewicht of obesitas


Glyptines worden voorgeschreven als het enige medicijn voor de behandeling van diabetes type 2 en in combinatie met andere antidiabetica. De meest succesvolle combinatie van IDPP-4 met metformine. Bovendien kunnen deze geneesmiddelen samen met insuline worden gebruikt.

Welke bijwerkingen kunt u tegenkomen tijdens het gebruik van iDPP-4?

  • Gastro-intestinale effecten: buikpijn, misselijkheid, braken, diarree. In dit geval moet u het geneesmiddel onmiddellijk annuleren en een arts raadplegen.
  • Allergische reacties in de vorm van huiduitslag
  • Hoofdpijn, verstopte neus, keelpijn


Het is vermeldenswaard dat bijwerkingen tijdens het gebruik van glyptine zeldzaam zijn. Het grootste nadeel van deze medicijnen is de hoge prijs.

Type 2 diabetes

Gepubliceerd in het tijdschrift:
Russian Medical Journal, Volume 19, No 12, 2011

AV Zilov, PhD, Afdeling Endocrinologie, SBEI HPE First MGMU them. IM Sechenov

De prevalentie van diabetes type 2 bepaalt de extreem hoge vraag naar geneesmiddelen die zijn ontworpen om dit te behandelen. Overweeg wat de belangrijkste richtingen zijn van de impact van verschillende groepen hypoglycemische geneesmiddelen op de pathogenetische aspecten van de ziekte, waarbij geneesmiddelen prioriteit hebben in de klinische praktijk.

Suiker (DM) is een groep metabole ziekten die worden gekenmerkt door hyperglycemie, die het gevolg zijn van een schending van insulinesecretie, de werking van insuline of een combinatie van beide factoren.

In alle landen neemt de incidentie van diabetes dramatisch toe en neemt het de omvang van een wereldwijde epidemie aan. Vanaf 1 januari 2010 waren meer dan 3 miljoen patiënten met diabetes geregistreerd in de Russische Federatie en ongeveer 2,2 miljoen van hen hadden diabetes type 2. De prevalentie van de ziekte in de Russische Federatie en in de wereld neemt toe als gevolg van diabetes type 2, die zowel op de aanwezigheid van insulineresistentie als op een schending van de secretie ervan is gebaseerd. Type 2-diabetes (voornamelijk insulineresistentie) is een integraal onderdeel van de zogenaamde. metabool syndroom, waaronder viscerale obesitas, dyslipidemie, arteriële hypertensie en een aantal andere manifestaties.

Metabolisch syndroom en diabetes type 2 zijn een van de belangrijkste oorzaken van overlijden in ontwikkelde landen. Sinds de jaren 90 van de vorige eeuw neemt de mortaliteit door diabetes type 2 gestaag toe.

Behandelingstaken

De ontwikkeling van de klinische manifestaties en complicaties van diabetes is insulineresistentie, het ontwikkelen van compensatoire hyperinsulinemie en hyperglycemie (voornamelijk postprandiaal - na het eten). De ontwikkeling van diabetes type 2 ondergaat een reeks opeenvolgende stadia, waarvan de laatste een aanhoudende afname in insulinesecretie is. In dit opzicht is een van de hoofddoelen van de behandeling van diabetes type 2 het handhaven van niet alleen het normale glucosegehalte in het bloed, maar ook het behouden van de reservecapaciteit van β-cellen van de pancreas (PJ). Omdat koolhydraatmetabolismestoornissen niet de enige symptomen van diabetes zijn, maar hyperglycemie en insulineresistentie leiden tot verstoring van alle soorten metabolisme, wordt de compensatie van diabetes in verschillende richtingen uitgevoerd.

De primaire taak bij de behandeling van diabetes is de normalisatie van glycemie. Deze omstandigheid is natuurlijk van toepassing op diabetes type 2. De grootste prospectieve klinische studie UKPDS (Engeland) toonde overtuigend aan dat een afname van glycemie de ontwikkeling van alle complicaties van type 2 diabetes voorkomt of vertraagt.

Aldus leidt een afname in het niveau van geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c - de belangrijkste laboratoriumindicator van het beloop van diabetes) met 0,9% tot een afname van de totale mortaliteit met 21%, cardiovasculaire mortaliteit met 14% en microcirculatoire stoornissen met 37%. Een afname van HbA1c met 2 en 3% vermindert het risico op overlijden bij diabetes type 2 met respectievelijk 42 en 63%. Deze omstandigheid is buitengewoon belangrijk, omdat diabetes type 2 een klassieke cardiovasculaire aandoening is. Het risico op cardiovasculaire rampen of overlijden door diabetes mellitus is vergelijkbaar met dat bij personen die lijden aan coronaire atherosclerose of die al een hartinfarct hebben gehad.

Meer recentelijk, in de beginstadia van diabetes type 2 bij afwezigheid van klinische symptomen en matige (tot 8-10 mmol / l) hyperglycemie, werd dieettherapie aanbevolen als basis voor de behandeling. Echter, al enkele maanden na het debuut van de ziekte, hebben de meeste patiënten het gebruik van gerichte medicijnen nodig. Sinds 2006 is in de meeste landen van de wereld farmacotherapie aan patiënten voorgeschreven sinds de diagnose van type 2 diabetes. De indicatie voor intensivering van de behandeling is het niet bereiken van de beoogde glycemische indicatoren, met name het behoud van nuchtere glucose> 7 mmol / l en / of HbA1c> 7,0%. We voegen hieraan toe dat na 3-4 jaar vanaf het begin van type 2 diabetes, bijna alle patiënten een medische behandeling voor het hyperglycemiesyndroom nodig hebben, en veel patiënten gebruiken exogene insuline.

Tot op heden heeft het arsenaal van specialisten een brede selectie van hypoglycemische geneesmiddelen die een verscheidenheid aan mechanismen voor de ontwikkeling van hyperglycemie bij type 2-diabetes beïnvloeden (Fig.).

Figuur. Manieren van therapeutische effecten op hyperglycemie bij diabetes type 2

Eerste lijns therapie

De eerste lijn van medische behandeling voor diabetes mellitus 2 de laatste jaren is stevig verbonden met de biguaniden, of beter gezegd met metformine (Glucophage), de enige vertegenwoordiger van deze groep die momenteel wordt gebruikt. Metformine wordt al sinds 1957 gebruikt bij de behandeling van diabetes type 2 en vandaag is er enorme klinische en wetenschappelijke ervaring opgedaan met dit medicijn. Metformine vermindert de productie van glucose door de levercellen, verhoogt het glucosegebruik door perifere weefsels (voornamelijk spieren) en vermindert postprandiale glycemie als gevolg van activering van anaërobe glycolyse in de dunne darm en vertraagde intestinale absorptie (tab.).

Table. Het niveau van HbA1c verlagen bij gebruik van verschillende groepen medicijnen

Een van de belangrijkste mechanismen voor de ontwikkeling van hyperglycemie bij diabetes type 2 is een toename van de productie van glucose door de lever in de nacht en de vroege ochtend, wat leidt tot een toename van nuchter glucose. De basis van dit proces is de insulineresistentie van hepatocyten, relatieve hypoinsulinemie en hypergluconemie. Het doel van metformine leidt tot de blokkering van belangrijke enzymen van gluconeogenese en glycogenolyse en een toename in glycogeensynthese. Al het bovenstaande leidt tot een afname van nuchtere glucose.

Vóór de opkomst van glitazonen waren de biguaniden de belangrijkste geneesmiddelen die de insulineresistentie beïnvloeden. Glyukofazh heeft een effect op insulinereceptoren van cellen, verhoogt hun affiniteit voor het hormoon en verbetert ook de translocatie van glucosetransporters, waardoor de opname door de levercellen, spierweefsel en vetweefsel toeneemt. Vermindering van de perifere insulineresistentie leidt tot de normalisatie van het metabolisme en glucosegebruik door spieren, lever en vetweefsel, voorkomt de ontwikkeling van hyperglycemie en late complicaties van type 2 diabetes.

Het antihyperglycemische effect van Glucophage komt ook tot uiting door zijn werking in het slijmvlies van de dunne darm, waar het medicijn anaërobe glycolyse activeert. Glucose uit voedsel wordt actief omgezet in lactaat, dat naar de lever wordt gestuurd en betrokken is bij verdere stofwisselingsprocessen. We benadrukken dat een dergelijke omzetting in lactaat geen systemisch effect heeft en dat het risico op het ontwikkelen van lactaatacidose niet toeneemt. Een ander werkingsmechanisme van metformine op glycemie geassocieerd met voedselinname is het effect ervan op glucosetransporters en de snelheid van glucose-absorptie te vertragen.

Het gunstige effect van metformine op het lipidenprofiel van bloed is geassocieerd met een afname van het triglyceridengehalte (tot 30-45%), vrije vetzuren (met 10-17%) en een vertraging van de lipolyseprocessen. De klinische en metabole effecten van Glucophage zijn sterk bevestigd in de UKPDS-studie gedurende bijna de gehele 20-jarige observatieperiode.

Een speciale plaats behoort tot metformine ter voorkoming van de ontwikkeling van type 2 diabetes. De DPP-studie (diabetespreventieprogramma) toonde een vermindering van 31% in de ontwikkeling van de ziekte bij een groep individuen die Glucophage ontving in een dosis van 850 mg tweemaal daags. De effectiviteit van metformine als middel om de overdracht van gestoorde glucosetolerantie naar type 2 diabetes te voorkomen, is het duidelijkst bij patiënten met overgewicht en in de jongere leeftijdsgroep.

Glucofaag is het favoriete medicijn voor de normalisatie van nuchtere bloedglucose bij alle patiënten met type 2-diabetes, ongeacht het lichaamsgewicht. Medicamenteuze behandeling begint met een dosis van 500 mg tijdens het diner of 's nachts, de maximale dosis kan oplopen tot 2,5-3 g / dag. in een paar trucjes. In verband met de ophoping van lactaat bij patiënten die metformine krijgen, wordt het medicijn niet aanbevolen te worden voorgeschreven bij patiënten met ernstige hart- en vaatziekten, bij personen met hypoxie en bij leverfunctiestoornissen. De afgelopen jaren zijn er echter geen gevallen van fatale melkzuuracidose opgetreden tijdens het gebruik van metformine. Merk op dat, naast de "gebruikelijke" vormen van metformine (Glucophage, Siofor, Metfohamam en anderen), een verlengde vorm van dit geneesmiddel recent in Rusland is verschenen - Long Glucophage (500 mg en 750 mg). In tegenstelling tot tabletten met de gebruikelijke dynamica van afgifte, verschaft Glucophage Long een langzame afgifte en een uniforme concentratie van het geneesmiddel in het bloed gedurende de dag. Hiermee kunt u het medicijn 1 keer per dag gebruiken.

De absorptie van metformine uit tabletten met verlengde afgifte verandert niet, afhankelijk van de maaltijd.

Naast de farmacokinetische voordelen wordt Glucophage Long ook gekenmerkt door een gunstigere tolerantie in vergelijking met traditionele metformine. In studies bleek dat 30-40% van de patiënten met metformine in de gebruikelijke vorm klagen over dyspeptische verschijnselen: diarree, flatulentie, buikpijn. Het gebruik van langdurige medicatie om deze bijwerkingen te minimaliseren.

Tweede regel

Met de ineffectiviteit van metformine, volgens de Russische behandelingsaanbevelingen, wordt "basale" insuline toegevoegd aan type 2-diabetestherapie (goedkoop, verbetert de parameters van het lipidespectrum maar vereist zelfbeheersing en veroorzaakt hypoglykemie), sulfonylureumderivaten (PSM) of gliniden (goedkoop, maar bijdragen tot gewichtstoename en hypoglycemie veroorzaken), pioglitazon (duur, maar er is geen risico op hypoglykemie). Een alternatief voor deze therapie kan het voorschrift zijn van type 4 dipeptidyl peptidaseremmers (IDPP-4) of glucagon-achtige peptide-analogen (aGPP-1).

Laten we stilstaan ​​bij de bovengenoemde groepen drugs.

PSM

PSM zijn onderverdeeld in 3 generaties:

  1. glibenclamide (Maninil);
  2. gliclazide (Diabeton MV, Glidiab MB en anderen), glipizide (Glibenez retard);
  3. glimepiride (Amaril, Glemaz, etc.).

PSM stimuleert effectief de insulinesecretie, wat leidt tot een snel hypoglycemisch effect. Deze geneesmiddelen simuleren insulineafgifte op elk beginniveau van glycemie, dus veroorzaken ze meestal de ontwikkeling van hypoglykemie. De negatieve kant van hun actie is de snelle uitputting van insulineproducerende functies en een vrij vroege overgang naar insulinetherapie. Het gaat vooral om PSM I-generatie. Wanneer nieuw gediagnosticeerde diabetes type 2 wordt opgemerkt, wordt een snel "ontsnappen" van het PSM-effect waargenomen, wat op lange termijn glykemische controle maakt met hun hulp bij het debuut van de ziekte.

De eerste lijn van medische behandeling voor diabetes mellitus 2 is stevig bevestigd aan de biguaniden, of beter gezegd aan metformine.

Merk op dat in de combinatietherapie van type 2 diabetes één van de meeste voorkeur uitgaat naar de combinatie van PSM en metformine, omdat een dergelijke "tandem" zowel de insulinesecretie als de werking ervan verbetert. Van belang in deze groep is het medicijn Glucovance, dat glibenclamide en metformine in zijn samenstelling combineert. Het eerste werkzame bestanddeel in Glyukovans bevindt zich in de gemicroniseerde vorm, die snellere afgifte van het geneesmiddel verschaft in vergelijking met standaard glibenclamidetabletten, effectievere onderdrukking van postprandiale hyperglycemie in de eerste 3 uur na het eten en het verminderen van het risico op hypoglykemie. De aanwezigheid van twee doseringen in Glucovans (2,5 mg glibenclamide + 500 mg metformine en 5 mg glibenclamide + 500 mg metformine) biedt het gemak van de therapie en verhoogt de therapietrouw van de patiënt.

Bij combinatietherapie van type 2 diabetes heeft één van de meeste voorkeur de combinatie van PSM en metformine.

Tot voor kort bestond PSM uit de eerste therapielijn voor diabetes type 2, incl. en in het debuut van de ziekte. Nu maakt de opkomst van een nieuwe klasse geneesmiddelen (IDPP-4) met een laag risico op hypoglycemie, gebrek aan gewichtstoename en het potentieel voor het behoud van de massa's van R-cel-β-cellen, het mogelijk om de aanstelling van PSM op een later tijdstip uit te stellen.

Clays en TZD

Kleien die gerepresenteerd worden door repaglinide (NovoNorm) en nateglinide (Starlix) zijn een relatief nieuwe klasse van glucoseverlagende geneesmiddelen waarvan het werkingsmechanisme gericht is op het stimuleren van insuline-uitscheiding door pancreatische β-cellen. Het effect van deze klasse geneesmiddelen is voornamelijk gericht op de normalisatie van postprandiale glycemie, maar het gaat gepaard met een vrij hoog risico op hypoglykemie. Hun ontvangst is onwenselijk voor leverfunctiestoornissen, ze zijn niet bestudeerd in relatie tot geneesmiddelinteracties. Een van de factoren die de inname van deze klasse geneesmiddelen beperken, is de noodzaak om direct vóór elke maaltijd medicijnen te nemen, wat de therapietrouw van de patiënt kan verminderen.

Onder thiazolidinedionen (TZD) zijn momenteel 2 geneesmiddelen geregistreerd in Rusland - pioglitazon (Aktos, Diaborm en anderen) en rosiglitazon (Avandia, etc.). Gedurende de 10-jarige periode van klinisch gebruik, hebben zich veel tegenstrijdige gegevens verzameld met betrekking tot deze klasse van geneesmiddelen. Zo wordt in de aanbevelingen van de American Diabetic Association een toename van het risico op een hartinfarct gezien bij het nemen van pioglitazon. Vergelijkbare gegevens werden verkregen in de ADOPT-studie, waarbij, ondanks de beste glycemische indicatoren, patiënten die rosiglitazon gebruikten een hogere sterfte of infarctratio hadden dan patiënten die metformine of glibenclamide kregen. Tegelijkertijd hebben recente studies, met name RECORD, de afwezigheid van een potentiële bedreiging aan het licht gebracht wanneer rosiglitazon wordt toegevoegd aan metformine in vergelijking met PSM of andere geneesmiddelen.

In het algemeen hebben medisch specialisten tot nu toe een ongunstige houding ten opzichte van rosiglitazon, wat leidde tot de stopzetting van het gebruik in 2010 in de EU-landen en een scherpe beperking van het gebruik in de Verenigde Staten. TZD wordt over het algemeen gekenmerkt door bijwerkingen zoals gewichtstoename bij patiënten met type 2 diabetes, een verhoogd risico op fracturen en de ontwikkeling van CHF. In dit opzicht is het geen toeval dat het nuttiger is om de TZD (in de eerste plaats pioglitazon) toe te wijzen aan de lijn "reservetherapie" van type 2 diabetes.

en DPP-4

In het huidige decennium zullen steeds meer nieuwe geneesmiddelen worden gebruikt bij de behandeling van diabetes type 2.

Een van deze groepen is type 4 dipeptidyl peptidaseremmers (IDPP-4). Het belangrijkste effect van IDPP-4 is het verhogen van de activiteit van incretinehormonen die worden uitgescheiden in de darm en verantwoordelijk zijn voor 60-70% van de insulinesecretie. Het belangrijkste incretinehormoon is glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1), dat een divers effect heeft op de pancreas en andere organen: het stimuleert de insulinesecretie tijdens hoge glycemie (terwijl de stimulatie van insulinesecretie stopt tijdens normale glycemie), vermindert de glucagonafscheiding door α-cellen van de pancreas, beïnvloedt het gevoel van volheid, beperkt de hoeveelheid geconsumeerd voedsel, de snelheid van maaglediging en lichaamsgewicht, heeft een positieve invloed op het cardiovasculaire systeem. Experimentele studies hebben aangetoond dat GLP-1 potentieel in staat is om een ​​massa van β-cellen te behouden.

Bij mensen wordt GLP-1 echter na 2 minuten vernietigd door het enzym DPP-4. Om de werking van endogene GLP-1 te verlengen en het fysiologische niveau te handhaven, werd IDPP-4 gesynthetiseerd. Momenteel zijn drie geneesmiddelen van deze groep geregistreerd in de Russische Federatie: vildagliptine (Galvus), de combinatie met metformine (Galvus Met), sitagliptine (Januvia) en saxagliptine (Onglise). Het effect van IDPP-4 komt alleen tot uiting in reactie op een verhoging van de bloedsuikerspiegel, dus het risico op hypoglycemie bij gebruik van deze groep geneesmiddelen is minimaal. Dankzij het glucoseafhankelijke werkingsmechanisme verhoogt IDPP-4 de insulinesecretie alleen als reactie op hyperglycemie en is daarom neutraal in verhouding tot het lichaamsgewicht.

Het gebruiksgemak, de veiligheid, het potentieel voor het onderhouden van de β-celmassa en voldoende hypoglycemische werkzaamheid maken het mogelijk om deze groep geneesmiddelen aan te bevelen als eerstelijnsbehandeling bij het debuut van diabetes type 2 op een HbA1c-niveau van 6,5-7,5%.

aGPP-1

Een andere interessante en veelbelovende klasse van geneesmiddelen moet worden beschouwd als analogen van GLP-1 - exenatide (Byetta) en liraglutide (Viktoza). Deze geneesmiddelen worden op een zodanige manier gesynthetiseerd dat ze resistent zijn tegen de destructieve werking van DPP-4. De concentratie van GLP-1 in de behandeling van deze geneesmiddelen bereikt een farmacologisch niveau (dat wil zeggen significant hoger dan in de behandeling van DPP-4-remmers), daarom is de suikerverlagende werkzaamheid van deze geneesmiddelen hoger. Net als DPP-4-remmers hebben GLP-1-analogen een glucoseafhankelijke stimulatie van insulinesecretie, daarom is het risico op hypoglykemie tijdens behandeling met deze geneesmiddelen minimaal. Bovendien is er een positief effect van deze geneesmiddelen op de massa en functie van de β-cellen van de pancreas. Het onbetwiste voordeel van een behandeling met HGT-1 is het verlies van lichaamsgewicht bij mensen met obesitas. De geneesmiddelen worden subcutaan geïnjecteerd (2 keer per dag exenatide, 1 keer per dag liraglutide). Geneesmiddelen van deze klasse worden echter over het algemeen gekenmerkt door niet erg goed verdragen: ze veroorzaken vooral de ontwikkeling van dyspeptische verschijnselen, die echter van voorbijgaande aard zijn. Het meer uitgesproken hypoglycemische effect van AGPP-1, geassocieerd met de aanmaak van farmacologische concentraties van GLP-1 in het lichaam, impliceert de start van de toediening van deze geneesmiddelen in een later stadium van de ziekte, hoewel ze worden geregistreerd als de "eerste regel".

Drugs "reserveren"

Een α-glucosidase-remmer, acarbose (Glucobay), die de absorptie van koolhydraten in het proximale deel van de dunne darm vermindert en helpt postprandiale glycemie te verminderen, behoort tot deze categorie van geneesmiddelen van tegenwoordig. Acarbose is het minst effectief wat betreft het glucoseverlagende effect, wat leidt tot dyspepsie. Tegelijkertijd is dit medicijn qua gewicht neutraal. Bovendien zijn er aanwijzingen voor een gunstig cardiovasculair effect van acarbose (STOP-NIDDM-onderzoek). Rekening houdend met de drie basiscomponenten - efficiëntie, prijs en bijwerkingen, wordt deze klasse van geneesmiddelen aanbevolen als een reserve behandelingsgroep voor type 2 diabetes.

Op basis van de beschikbare klinische gegevens, ervaring met afspraken, analyse van patiëntenregisters, is de behandelingsmethode voor diabetes type 2 als volgt:

✓ Om de doelparameters van glycemie (HbA1c 7,6%) te bereiken, wordt combinatietherapie voorgeschreven. Het ideaal is een combinatie van geneesmiddelen die de insulinesecretie en de werking ervan verbeteren. In dit opzicht is het wijdverbreide gebruik van combinaties van metformine en PSM begrijpelijk;

✓ De derde stap van de therapie kan (en moet blijkbaar) de verbinding zijn van insuline (voornamelijk "basaal") met een combinatie van orale hypoglycemische geneesmiddelen. Er zijn echter verschillende combinaties van orale hypoglycemische geneesmiddelen mogelijk.

Taurine is een natuurlijke metaboliet van zwavelhoudende aminozuren, die van vitaal belang is voor het normale metabolisme.

Aanvullende farmacotherapie

Om de effectiviteit van basishydoglycemische geneesmiddelen te verhogen, omvat een complexe therapie van type 2 diabetes vaak geneesmiddelen die metabolische processen optimaliseren. In de pathogenese van diabetes behoort een belangrijke rol tot de activering van oxidatieprocessen door vrije radicalen die schade aan de membranen van de β-cellen van de pancreas veroorzaken.

Dit bepaalt de haalbaarheid van het gebruik van antioxidanten voor de secundaire preventie van de ziekte.

Het mechanisme en de mate van antioxiderende werking van verschillende medicinale stoffen hangen af ​​van de omgeving of structuur waarin ze hun actie realiseren. Ascorbinezuur heeft dus de hoogste oplosbaarheid in polaire oplosmiddelen en implementeert het antioxiderende effect in plasma, extracellulaire vloeistof en op het extracellulaire niveau. De plasmamembraanlaag bestaande uit fosfolipiden kan worden beschermd door in vet oplosbare vitamine A (tocoferol) en E (retinol). Wat de bescherming van intracellulaire structuren betreft, wordt het uitgevoerd door verbindingen die zowel in water als in vetten kunnen oplossen, omdat ze eerst in het celmembraan moeten doordringen en pas daarna in het cytosol oplossen. Dergelijke stoffen omvatten thioctzuur (Thiogamma, Espa-lipon, enz.). Merk op dat, vanwege het hoge beschermende effect op neuronale membranen, preparaten van thioctinezuur veel worden gebruikt bij diabetische polyneuropathie. Het gebruik van verbindingen van vitamine- en minerale aard bij diabetes wordt gedicteerd door het feit dat patiënten met deze ziekte een dieet moeten volgen, wat leidt tot een toename van de behoefte aan essentiële verbindingen. Dit geldt vooral voor vitamine B1(thiamine) en B6(pyridoxine), die een belangrijke rol spelen bij het metabolisme van koolhydraten in het zenuwweefsel, verbetering van de bloedstroom in doelorganen (bloedvaten van de onderste ledematen, hersenen, retina, hart, enz.), zink en chroom, noodzakelijk voor de vorming van actieve insuline, evenals genoemde vitamine-antioxidanten.

Terugkerend naar thiamine, benadrukken we dat het gebruik ervan vooral belangrijk is bij de behandeling van patiënten met "diabetische voet", bij wie deze vitamine een verbetering van de toestand en een verhoging van de kwaliteit van leven veroorzaakt door neuroprotectieve actie veroorzaakt. De laatste jaren wordt thiamine voor dit doel actief toegediend in een vetoplosbare vorm (benfotiamine). Deze wijziging van vitamine B1, Benfogamma 150 en Milgamma compositum, dat deel uitmaakt van de complexe geneesmiddelen, verhoogt de accumulatie van thiamine in de cellen door een aantal farmacokinetische voordelen en verhoogt de effectiviteit ervan. Bovendien kan Milgamma Compositum vanwege de activering van transketolase (een endogeen enzym dat de uiteindelijke glycatieproducten neutraliseert) niet alleen voor de behandeling worden gebruikt, maar ook om de ontwikkeling van complicaties van diabetes te voorkomen.

Deze essentiële verbindingen kunnen door patiënten afzonderlijk en als onderdeel van complexe geneesmiddelen worden gebruikt. Een voorbeeld van de laatste kan dienen als geneesmiddelen Complivit Diabetes, Selmevit, waarbij vitamine A, E, C, groep B, liponzuur, zink, chroom en andere biologisch actieve componenten in de samenstelling worden gecombineerd. Een speciale plaats onder metabole geneesmiddelen is Dibikor, dat taurine bevat - een natuurlijke metaboliet van zwavelhoudende aminozuren. Het doel van het gebruik van Dibikor is om de tekort aan taurine te elimineren.

In tegenstelling tot andere geneesmiddelen, die hoofdzakelijk xenobitisch zijn, is taurine van vitaal belang voor het normale metabolisme. Het gebrek aan voeding leidt tot cardiopathie, retinopathie, vermindering van galsecretie, vaatschade, aangetast door het immuunsysteem. Het tekort aan consumptie van taurine, dat wordt waargenomen bij de inwoners van ons land, wordt meer uitgesproken tijdens diabetes. Dibicor-therapie verhoogt de gevoeligheid van de insulinereceptor, vermindert de insulineresistentie, de plasmaconcentratie van glucose.

Het medicijn normaliseert niet alleen het koolhydraat, maar ook het lipidemetabolisme: vermindert het niveau van "slechte" lipiden - triglyceriden, lipoproteïnen met lage dichtheid (LDL) en verhoogt de concentratie van "goede" lipiden - hoge dichtheid lipoproteïnen (HDL). Dibicore heeft een positief effect op de fosfolipidesamenstelling van celmembranen, de uitwisseling van Ca 2 + en K +, terwijl het gebruik de bloeddruk normaliseert. Bezit de eigenschappen van een remmende neurotransmitter, taurine vermindert comorbide angst en depressieve stoornissen bij patiënten met diabetes. Met het systematische gebruik van Dibicore verhoogt de werkzaamheid van basishypoglycemische, hypocholesterolemische en antihypertensiva, verbetert de algemene toestand van patiënten en hun tolerantie voor lichaamsbeweging. Het geneesmiddel werkt dus op verschillende kanten van het metabool syndroom, waarvan type 2 diabetes een onderdeel is. Vrijwel geen bijwerkingen.

Farmacotherapie van diabetes type 2

Niet-glycemische effecten van dipeptidyl-peptidase-4-remmers

Academische uitgever: Dae Gill Kang

Serine-protease op het celoppervlak, dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), splitst het dipeptide van peptiden die proline of alanine bevatten in de N-terminale voorlaatste positie. Twee belangrijke incretinehormonen, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijke insulinotropic peptide (GIP), verhogen de afscheiding van insuline, gestimuleerd door voedsel uit β-cellen van de pancreas, maar geïnactiveerd door DPP-4. Diabetes en hyperglycemie verhogen het niveau van proteïne DPP-4 en enzymatische activiteit in het bloed en de weefsels. Bovendien suggereren vele andere functies van DPP-4 dat de DPP-4-remmer, een nieuwe klasse van antidiabetische middelen, pleiotrope effecten kan hebben. Studies hebben aangetoond dat DPP-4 zelf betrokken is bij de inflammatoire signaalroute, de proliferatie van vasculaire gladde cellen stimuleert en oxidatieve stress in verschillende cellen stimuleert. De DPP-4-remmer verbetert deze pathofysiologische processen en heeft, zoals is aangetoond, cardiovasculaire beschermende effecten in zowel in vitro-experimenten als in vivo. In recent gerandomiseerde klinische onderzoeken vertoonde behandeling met DPP-4-remmers bij patiënten met een hoog risico op type 2-diabetes echter geen cardiovasculaire beschermende effecten. Enkele van de problemen die gepaard gaan met de werkingen van een DPP-4-remmer omvatten de activering van sympathische en neuropeptide Y-gemedieerde vasculaire reacties. Verder onderzoek is nodig om de cardiovasculaire effecten van een DPP-4-remmer volledig te karakteriseren.

In 2006 werd een nieuwe klasse antidiabetica, een dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) -remmer, goedgekeurd voor de behandeling van type 2 diabetes [1, 2]. DPP-4-remmers ( "griptin", beide beschikbaar sitagliptine, saxagliptine, vildagliptine, alogliptin en linagliptine) verbeteren insulinesecretie gestimuleerd door digestie van de pancreas β-cellen saving hormoon glucagon-achtige peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijke insulinotrope peptide (GIP) van afbraak door het enzym DPP-4. GLP-1 is met name een hormoon geproduceerd door L-cellen van de distale dunne darm na een maaltijd [3]. Naast het stimuleren van de afgifte van insuline remt GLP-1 de afgifte van glucagon, vertraagt ​​de maaglediging en onderdrukt de eetlust [3]. GLP-1 en GIP zijn de zogenaamde incretinehormonen, die betrokken zijn bij een hogere insulinesecretie veroorzaakt door orale glucosebelasting, vergeleken met de equivalente intraveneuze glucose-belasting. Deze twee incretinehormonen worden echter binnen enkele minuten na de uitscheiding afgebroken met DPP-4 [4]. Een meer gedetailleerde bespreking van incretinehormonen en incretine-therapie met GLP-1 is beschikbaar uit recente uitstekende beoordelingen [3-7].

Naast GLP-1 en GIP zijn er meer dan 30 bekende peptidesubstraten voor DPP-4 [8-10]. Daarom kan een DPP-4-remmer theoretisch de niveaus van een reeks biologisch actieve peptiden in vivo verhogen. Voorafgaand aan het gebruik van DPP-4-remmers voor de behandeling van type 2 diabetes, is DPP-4 uitgebreid bestudeerd als een immuunregulator, omdat het werkt als een T-cel collimator en bindingspartner voor adenosine-deaminase (ADA) [9]. Bovendien, vanwege het brede bereik van de weefseldistributie en andere verschillende functies van DPP-4, werden "glypines" bestudeerd voor hun glycemische en niet-glycemische effecten. Onder deze omstandigheden is dit artikel gewijd aan de niet-glycemische werking van de DPP-4-remmer. Veel opmerkelijke beoordelingen van de glycemische effecten van DPP-4-remmers en incretin zijn recent gepubliceerd en zouden een meer gedetailleerde beoordeling van deze problemen moeten worden genoemd [6, 11].

DPP-4 (ook bekend als CD26) werd voor het eerst beschreven in 1966 door Hopsu-Havu en Glenner vanwege zijn enzymatische activiteit in de lever van de rat [12, 13]. Dit multifunctionele transmembraan glycoproteïne type II is een lid van de 110-kDa prolyl oligopeptidase familie, die functioneert als een serine protease van de cel, selectief splijtende dipeptiden van peptiden en eiwitten die proline of alanine bevatten in de N-terminale voorlaatste (P1) positie [9, 10 ]. Deze proteolyse met behulp van DPP-4-achtige activiteit kan de activiteit van doelsubstraten veranderen, waaronder functionele activering en inactivatie van bioactieve peptiden of gefaciliteerde afbraak van macromoleculen door andere peptidasen [14].

Een grote holte gevormd door α / β hydrolase en een acht-blads β-propellerdomein werkt als een substraat bindingsplaats [9, 10]. De katalytische triade van serine, asparaginezuur en histidine bevindt zich in het extracellulaire C-terminale deel van het molecuul (Ser631, Asp709, His741 in de muissequentie) [8]. Hoewel peptiden met proline en alanine in de voorlaatste positie exclusief worden geaccepteerd, kunnen die met andere residuen in de voorlaatste positie ook met lage snelheid worden gesplitst. Prol-peptiden zijn veel meer gehydrolyseerd dan de overeenkomstige alanine-bevattende peptiden. Optimale splitsingssnelheden worden meestal waargenomen bij pH-waarden van 7,5 tot 8,5 [8]. Een gemiste mutatie van het DPP-4-gen op de katalytische site, namelijk de vervanging van glycine (633) door arginine, kan leiden tot verlies van activiteit. Vanwege dit defect is de DPP-4-deficiënte Fisher-344-rat beschikbaar voor actief DPP-4 [47].

DPP-4 wordt op grote schaal tot expressie gebracht op T-cellen, B-cellen, natuurlijke killercellen, macrofaag subsets, hematopoietische stamcellen en hematopoietische voorlopercellen, evenals epitheliale, endotheliale en acinaire cellen van verschillende weefsels, waaronder beenmerg, longen, milt, pancreas, nieren, lever en darmen [8, 9].

Enzymatisch actief DPP-4 is een homodimer [10]. De oplosbare vorm van DPP-4, die geen intracellulaire en transmembraangebieden heeft, is aanwezig in lichaamsvloeistoffen, zoals serum / plasma, hersenvocht, gewrichtsvloeistof, gal en sperma, vermoedelijk als gevolg van de afgifte van veel celtypen, waaronder lymfocyten, hepatocyten en adipocyten [48, 49].

Bovendien kan DPP-4 heterodimeriseren met het activatie-fibroblast-a-activatie-eiwit (FAPa) en associëren met de receptor voor ADA, fibronectine, collageen, mannose 6-fosfaat / insulineachtige groeifactor II (M6P / IGFIIR), CD45, CXCR4 en plasminogeen 2 [15]. ].

Naast DPP-4 zijn er verschillende moleculen met dezelfde dipeptidyl peptidase-activiteit en zonder deze, die structureel gerelateerd zijn aan DPP-4 [48]. Deze familie van eiwitten staat bekend als "DPP-4-activiteit en / of structurele homologen" (DASH) [10, 14]. Met enzymatische activiteit bevinden DPP-4 en FAPa zich op het plasmamembraan, terwijl DPP-8 en DPP-9 zich in het cytoplasma bevinden. DPP-6 en DPP-10 zijn plasmamembraaneiwitten die homoloog zijn aan DPP-4 zonder peptidase-activiteit. Bovendien is DPP-7 een ander homoloog eiwit in intracellulaire vesicles, dat bekend staat als drijfmiddelceldipeptidase (QPP) of DPP-II, met DPP-4-activiteit. Er is een significant samenvallen van substraatspecificiteit en katalytische eigenschappen, wat het belang van deze enzymatische activiteit aangeeft, evenals kritische regulatie van DASH-expressie en weefselspecificiteit [12]. Belangrijke functies van elk molecuul van de DASH-familie zijn opgesomd in Tabel 1. Een gedetailleerde beschrijving van elk DASH-molecuul valt buiten het bestek van deze beoordeling.

De expressie van DPP-4 is afhankelijk van hypoxie en hypoxie-induceerbare factor-1α (HIF-1α) is een sterke inductor van het DPP-4-gen en -eiwit [50]. Naast HIF-1α is aangetoond dat hepatocyten nucleaire factor-1α (HNF-1α), interferonen, retinezuur en verschillende cytokines DPP-4 activeren [51, 52]. De humane DPP-4-genpromotor bevat vermoedelijke bindingsplaatsen voor Sp1, AP-1/2, epidermale groeifactor-transcriptie-receptorfactorplaats, HNF-1, signaalomzetter en transcriptieactivator la en nucleaire factor-KB (NFKB) [52].

Er is aangetoond dat in HepG 2-cellen de activiteit van DPP-4 duidelijk wordt verhoogd door behandeling met natriumbutyraat, een histondeacetylase-remmer [53]. In de darm van de rat kan DPP-4 worden geïnduceerd door een hoog-proline-gelatineus dieet te voeren [54]. DPP-4 kan echter specifiek worden gereguleerd voor cellen of weefsels. In Caco2-cellen, die tot de intestinale epitheelcellijn behoren, remmen hoge glucoseconcentraties de expressie van het DPP-4-gen, wat leidt tot een afname van de enzymatische activiteit van DPP-4; regulatie van glucose door de expressie van het DPP-4-gen in Caco-2-cellen wordt gemedieerd door HNF-la [55].

Het is interessant op te merken dat serum DPP-4-concentraties significant hoger waren bij muizen met apoE-deficiëntie dan bij C57BL / 6-muizen, en dit verschil nam toe met de leeftijd [27]. Sommige studies hebben gesuggereerd dat glucosespiegels de activiteit en expressie van DPP-4 op zich beïnvloeden [51, 56, 57]. De expressie van DPP-4 T-cellen, de activiteit van oplosbaar DPP-4 in serum en de activiteit van DPP-4 bij patiënten met type 2 diabetes is aangetoond [56]. Lagere niveaus van DPP-4 na inspanning en gewichtsverlies bleken geassocieerd te zijn met insulinegevoeligheid bij volwassenen met metabool syndroom [58]. En metformine, een antidiabeticum, is aangetoond als een voorheen niet-herkende DPP-4-remmer [59], hoewel de werkingsmechanismen ervan niet goed worden begrepen. Glipican-3, een van de zes zoogdierglycosiden (heparinesulfaatproteoglycanen gekoppeld aan het plasmamembraan via glycosylfosfatidyl-inositol), heeft aangetoond de activiteit van DPP-4 in hepatocarcinoomcellen en hematopoietische stam / progenitorcellen [60-62] te remmen. Een remmer van de weefselfactorpathologie (TFPI) bindt aan glypican-3 [61] en verbetert door glypican-3 gemedieerde remming van DPP-4 [62].

De uitscheiding van DPP-4 uit verschillende cellen of weefsels kan door verschillende factoren worden gereguleerd: T-cel door activering; gedifferentieerde adipocyte tumornecrosefactor a (TNFa) of insuline; en endotheelcellen door oxidatieve stress (H2O2) [63-65]. De afgifte van DPP-4 in de bloedbaan lijkt af te nemen in sommige reumatologische aandoeningen, waaronder reumatoïde artritis (RA). Bij patiënten met RA namen het niveau en de activiteit van serum DPP-4 en de activiteit af, terwijl het oplosbaarheidsniveau van de synoviale vloeistof DPP-4 vergelijkbaar was met het controleniveau [66]. Bovendien vertoonde de DPP-4-activiteit in het serum bij inflammatoire darmaandoeningen een omgekeerde correlatie met bekende indicatoren van ziekteactiviteit, evenals serum C-reactief proteïne en orosomucoïde concentraties [67]. Deze gegevens suggereren dat circulerend DPP-4 kan voorkomen in verschillende cellen en weefsels, afhankelijk van de toestand van de ziekte. Interessant is dat de plasmaconcentratie van het eiwit DPP-4 toenam na een enkele dosis en na 12 weken behandeling met de DPP-4-remmer sitagliptine bij patiënten met diabetes type 2, terwijl de enzymatische activiteit van plasma DPP-4 met meer dan 80% van de totale behandelingsduur met de DPP-remmer daalde 4 [42]. De expressie van DPP-4-mRNA in perifere mononucleaire bloedcellen wordt geremd door een DPP-4-remmer [42]. De reden voor de discrepantie tussen het plasma-eiwitniveau en de enzymatische activiteit van DPP-4 valt nog te bezien; de weefseloorsprong van hoog circulerend DPP-4 na therapie met een DPP-4-remmer is onbekend. Verdere studies zijn nodig om de pathofysiologische significantie van circulerend DPP-4 en zijn activiteit te bepalen.

Hoewel de ketenlengte van gesplitste peptiden niet systematisch werd onderzocht, werden veel peptiden met N-terminale voorlaatste proline of alanine en tot 80 residuen als substraten voor DPP-4 opgesomd (Tabel 2) [12, 48]. K
m van gezuiverd menselijk DPP-4 voor natuurlijke substraatpeptiden bevinden zich in het micromolaire bereik, terwijl de in-in-vivo substraten van DPP-4 werken in het pico- of nanomolaire bereik. Dus de snelheidsconstante (specificiteit) k
kat / k
m gewoonlijk gebruikt om de effectiviteit van DPP-4 te vergelijken met substraatpeptiden bij fysiologische concentraties. Voor neuropeptide Y (NPY), peptide YY (PYY) en groeihormoon-releasing hormoon (GRH) worden constanten met een hogere snelheid gerapporteerd, wat overeenkomt met hoge niveaus van splitsing bij lage en fysiologische concentraties, vergeleken met de waarde voor GLP-1 of GIP [8 ]. Studies naar andere DPP-4-substraten dan GIP en GLP-1 zijn echter beperkt. Verdere studies zullen nodig zijn om het effect van therapie met DPP-4-remmers op verschillende substraten te bepalen die verschillen van de bekende incretinehormonen.

In de lange lijst van DPP-4-substraten zijn NPY (1-36) en PYY (1-36) van belang, omdat k
kat / k
m van de DPP-4-constanten voor deze neuropeptiden is significant hoger dan die van GLP-1 en GIP, respectievelijk [8, 36]. NPY is een overvloedig neuropeptide in het centrale en perifere zenuwstelsel; hij is betrokken bij het beheersen van voeding, energiehomeostase en bloeddruk [68]. PYY (1-36) wordt uitgescheiden in verhouding tot de opname van voedingsstoffen door de darmen en wordt gesplitst naar PYY (3-36) met DPP-4. Het PYY-ligand (3-36) is selectief voor Y2 en heeft een anorexigeen effect [69]. Zowel NPY (1-36) als PYY (1-36) zijn krachtige endogene Y1-receptoragonisten, terwijl enzymatisch omgezet PYY (3-36) en NPY (3-36) inactief zijn in de Y1-receptor, maar actief zijn in Y2 en Y5-receptor. De Y1-receptor stimuleert de voedselinname, bevordert vasoconstrictie en celproliferatie en neemt ook deel aan de regulatie van hartritme, angst en bothomeostase [69]. De Y2-receptor wordt vaak presynaptisch gevonden, remt de afgifte van NPY en norepinephrine en de Y5-receptor is overvloedig aanwezig in de hypothalamus en is betrokken bij het voedingsgedrag [8, 36]. Daarom kan DPP-4 de effecten van deze twee neuropeptiden van Y1-gemedieerde receptoren omleiden naar andere Y-receptor-acties. Hoewel in vitro celcultuurexperimenten hebben aangetoond dat remming van DPP-4 de door Y1-receptor gemedieerde proliferatie van gladde spiercellen van de pre-orbitale bloedvaten en glomerulaire mesangiale cellen van spontaan hypertensieve ratten verbeterde, geïntegreerde in vivo-reacties op deze peptiden na chronische therapie met niet-DPP-4-remmers nog volledig gekarakteriseerd [36]. Van DPP-4-NPY (3-36) -Y2-receptorsysteem is aangetoond dat het een belangrijke rol speelt bij adipogenese en angiogenese in wit vetweefsel [70].

Verschillende leden van de CXC- en CC-chemokinesubfamilies delen de geconserveerde Xaa-Pro- of Xaa-Ala-sequentie op hun N-termini, wat overeenkomt met de substraatspecificiteit van DPP-4 [8]. Geïntegreerde in vivo experimenten moeten worden uitgevoerd om de relevantie van DPP-4 als een belangrijke regulator van chemotactische responsen en ontstekingen te evalueren. Van de chemokinen van het substraat is DPP-4 uitgebreid bestudeerd factor-1, afgeleid van stromale cellen (SDF-1). SDF-1, uitgedrukt als twee verschillende splicevarianten, SDF-la (1-68) en SDF-1β (1-72), is een homing hemopoietische stamcel (HSC) molecule, hematopoietische voorlopercellen (HPC) en endotheliaal progenitorcellen (EPC). SDF-1 wordt constitutief tot expressie gebracht door stromale cellen in het beenmerg (BM) en in de meeste organen, hoewel de expressie ervan wordt versterkt na trauma [18]. BM-afgeleide EPC kan worden gemobiliseerd in de bloedstroom in reactie op SDF1, dat wordt vrijgegeven uit het beschadigde of ischemische vasculaire netwerk. Deze EPA kunnen een patch vormen op het gebied van endotheliale denudatie en de anatomische integriteit van de intimale laag herstellen [51]. Dus de interactie van SDF-1 met hypoxische weefsels en de receptor CXCR4 op EPC draagt ​​blijkbaar bij tot vasculair herstel en neoangiogenese. Interessant is dat CXCR4, naast SDF-1α, ook wordt geactiveerd door hypoxie-geïnduceerde HIF-1-activering [18]. Sommige preklinische studies hebben aangetoond dat remming van DPP-4 na een acuut myocardiaal infarct cardiale homing van stamcellen verbetert en de hartfunctie verbetert [71]. Het is aangetoond dat DPP-4-remmende therapie bij patiënten met diabetes type 2 de circulerende niveaus van SDF-1α en EPC verhoogt [28]. Daarom kan SDF-1α bijdragen aan een van de pleiotrope effecten van een DPP-4-remmer met belangrijke gevolgen voor de cardiovasculaire (CV) -bescherming.

DPP-4 wordt in hoge mate tot expressie gebracht in het membraan van verschillende cellen, waaronder T-cellen, monocyten en endotheelcellen (9). Om T-cellen door het CD3 / T-celreceptorcomplex te stimuleren, is een co-stimulerend signaal vereist [72, 73]. Hoewel het expressieniveau ervan laag is in menselijke lymfocyten in rust, wordt expressie geactiveerd door stimulatie [65]. De trigger van DPP-4 in T-cellen leidt tot een aantal gebeurtenissen, zoals fosforylatie van verschillende eiwitten, waaronder de TCR / CD3zeta-keten, IL-2-productie en T-celproliferatie [74]. Hoewel de exacte rol van DPP-4 in deze co-stimulerende route nog niet volledig is opgehelderd, werd gerapporteerd dat de interactie van de circulerende staart van de dimere DPP-4's met CARMA1 [caspase-rekruteringsdomein (CARD) geassocieerd met het guanylate kinase-membraan (MAGUK) eiwit 1] leidt activering van NFκB in T-cellen [75]. DPP-4 is ook betrokken bij de interactie tussen antigeenpresenterende cellen (APC) en T-cellen. De interactie van DPP-4 op T-cellen met caveoline-1 op APC's leidt tot een toename van CD86-activiteit, daarom versterkt het de daaropvolgende interactie van CD86 en CD28 op T-cellen om antigeen-specifieke proliferatie en activering van T-cellen te induceren [75]. Het lijkt erop dat de enzymatische activiteit van DPP-4 nodig is om T-celreacties op verschillende stimuli te verbeteren [73, 76, 77]. Er zullen echter verdere studies nodig zijn om de exacte rol van DPP-4 in immuunprocessen te bepalen, omdat veel van de eerdere onderzoeken werden uitgevoerd met niet-specifieke remmers van DPP-4 of crosslinking van CD26-antilichamen [78]. DPP-4 bindt ADA. ADA is een enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van adenosine- en deoxyinosine-moleculen, die de functie van lymfocyten remmen. De binding van ADA is uniek voor DPP-4 uit de DASH-familie en de DPP-4-remmer, zoals gerapporteerd, heeft geen invloed op deze binding [14]. Een eerdere studie toonde aan dat de remmer van DPP-4 de activiteit van ADA remt, wat leidt tot de onderdrukking van de migratie van monocyten [79].

Wetenschappelijke belangen met betrekking tot DPP-4 zijn recent uitgebreid tot monocyten, macrofagen en dendritische cellen [80]. Evenzo hebben recente studies het effect aangetoond van DPP4-remmers op de reductie van pro-inflammatoire cytokinen in macrofagen, visceraal vetweefsel en atherosclerotische plaques [80, 81].

Sommige onderzoeken hebben de ontstekingsremmende effecten aangetoond van selectieve DPP-4-remmers bij patiënten met type 2 diabetes [42, 82], terwijl andere de effecten niet hebben bewezen [83]. En het moet nog worden bepaald of de verschillende anti-inflammatoire eigenschappen van de DPP-4-remmer zullen veranderen in verbeterde klinische uitkomsten bij patiënten met diabetes.

Van sitagliptine is aangetoond dat het de aggregatie van bloedplaatjes remt door het remmende effect op trombine-geïnduceerde toename van de concentratie van intracellulair vrij calcium en door trombine geïnduceerde tyrosine-fosforylatie van verschillende eiwitten in menselijke bloedplaatjes [44]. Krijnen et al. [32] er was een duidelijke afname in de expressie van HFP-4 microvasculair endotheel in onlangs geïnfecteerde menselijke harten. Deze bevinding toont aan dat DPP-4 een antitrombotisch effect heeft. En door de splitsing van N-terminaal Gly-Pro van de fibrine-a-keten, kan DPP-4 fibrinepolymerisatie en vorming van bloedstolsels remmen [84]. Bovendien verhoogde de behandeling van menselijke navelstrengendotheelcellen (HUVEC) met diprotine A, een DPP-4-remmer, de expressie van endotheliale weefselfactor en daardoor veroorzaakte adhesie van bloedplaatjes aan EC, hoewel de plaatjesaggregatie niet toenam [32].

Een elegant onderzoek met gelabeld cholesterol in een muismodel toonde aan dat sitagliptine bijdraagt ​​aan inverse cholesterol met een verlaging van cholesterolabsorptie in de darm [85]. Er is aangetoond dat vildagliptine het transcriptieniveau van lever-mRNA-transcriptie voor farnesyldifosfaattransferase vermindert bij muizen met dubbele increting knock-out [86]. Farnesyldifosfaat is een substraat voor de synthese van dolichol, co-enzym Q10 en cholesterol. Hoewel eerdere studies hebben gesuggereerd dat het effect van het verlagen van lipideniveaus in een postprandiale DPP-4-remmer afhangt van GLP-1 [87], kan remming van DPP-4 een direct effect hebben op het cholesterolmetabolisme, waardoor de isoprenoïde route wordt beïnvloed, vooral in gevallen van vildagliptine en alogliptine [88, 89].

GLP-1 vermindert de uitwisselingsreactie van de Na + / H + -wisselaar (NHE3) met natriumreabsorptie bij experimenten met knaagdieren [90]. De DPP-4-remmer alogliptine, toegediend in metabole celstudies, verhoogde natriumuitscheiding bij muizen in zowel wildtype als GLP-1-receptor-deficiënte muizen, wat aangeeft dat de DPP-4-remmer GLP-1-afhankelijk is en onafhankelijke natriuretische effecten [90],

Het risico op CC-ziekte is twee tot vier keer hoger bij patiënten met diabetes dan bij patiënten zonder diabetes. Remming van DPP-4 heeft een kleine maar significante verlaging van de bloeddruk (BP-), hoewel dit effect kan afhangen van het model van hypertensie [30, 91]. Veel studies hebben aangetoond dat behandeling met een DPP-4-remmer de endotheliale functie verbetert bij patiënten met type 2 diabetes [92], afhankelijk van zowel GLP-1 als onafhankelijke manieren [7]. In voorgekristalliseerde aortasegmenten van C57BL / 6-muizen leidde behandeling met alogliptine tot dosisafhankelijke vasorelaxatie via de GLP-1-receptoronafhankelijke Srt-Akt-endotheliale route van stikstofoxidesynthase [79]. Een recente studie meldde dat behandeling met een DPP-4-remmer leidde tot een afname van lipiden- en eiwitoxidatie in een rattenmodel van renovasculaire hypertensie [30]. DPP-4 kan binden aan M6P / IGF-IIR, dat functioneert in twee verschillende biologische processen; eiwitten en transmembraansignaaltransductie [93]. Er is al gerapporteerd dat de interactie van DPP-4 en M6P / IGF-IIR de activering van T-cellen bevordert [14]. DPP-4 kan HUVEC's rechtstreeks beïnvloeden om reactieve zuurstofgeneratie (ROS) en RAGE [receptor voor geavanceerde glycosylatie-eindproductgenen (AGE)] te stimuleren door interactie met M6P / IGF-IIR [64]. Daarnaast remde linagliptine door AGE geïnduceerde oplosbare DPP-4-productie, ROS-generatie en expressieniveaus van de RAGE-genen, intercellulaire adhesiemolecuul-1 en plasminogeen-activator-inhibitor-1 in HUVEC [64]. Bovendien stimuleert oplosbaar DPP-4 de proliferatie van gekweekte vasculaire gladde spiercellen (VSMC), terwijl de DPP-4-remmer proliferatie onderdrukt door ERK-fosforylering te remmen [27]. Behandeling met despluoro-sitagliptine, een DPP-IV-remmer, is gerapporteerd om restenose te verminderen bij diabetische type 2-obese ratten na het verwonden van de halsslagaders [94]. De studie toonde ook aan dat behandeling met des-fluor-sitagliptine de VSMC-proliferatie onderdrukte, VSMC-apoptose bevorderde en het ontstekingsproces reduceerde, evenals de manifestaties van MMP-2 en MMP-9 in de beschadigde slagader [94].

Korte-termijnbehandeling met een DPP4-remmer, vildagliptine, is aangetoond dat linker ventriculaire hypertrofie, veroorzaakt door continue infusie van isoproterenol, wordt voorkomen. Deze effecten gingen gepaard met een verbetering van de perivasculaire fibrose en genexpressie gerelateerd aan glucoseopname (GLUT4) en ontsteking (TNFα en IL-6) [23].

In de nieren van diabetische muizen was het niveau van DPP-4-eiwit verhoogd vergeleken met de controle-nieren. Zowel glomerulosclerose als tubulo-interstitiële fibrose die voorkomen in een diabetische nier, zijn geassocieerd met een toename in eiwit- en DPP-4-activiteit en een toename van de transformerende groeifactor β2 [95]. Het is aangetoond dat Linagliptine alle bovengenoemde pathofysiologische veranderingen in de diabetische nier verbetert [95]. Veel studies ondersteunen sterk de anti-atherosclerotische en CV-renale beschermende effecten van een DPP-4-remmer [79]. Een recente meta-analyse van gegevens uit klinisch onderzoek liet gunstiger CV-resultaten zien met DPP-4-remmers dan met andere klassen antidiabetica [91, 96, 97].

In twee recente gerandomiseerde gecontroleerde studies [Cardiovasculair uitkomstonderzoek met Alogliptine versus standaardbehandeling (EXAMINE) en Saxagliptine-evaluatie van de vasculaire uitkomsten geregistreerd bij patiënten met diabetes mellitus (SAVOR) trombolyse bij een myocardiaal infarct (TIMI) 53 studies], vertoonde therapie met DPP-4-remmers bij patiënten met een hoog risico op type 2-diabetes geen beschermend effect van CV [98, 99]. Momenteel zijn er geen duidelijke verklaringen voor het uitleggen van de neutrale, in plaats van beschermende, effecten op de SS-resultaten in deze klinische onderzoeken. Aanvullende informatie is vereist over de verschillende effecten van DPP-4-remmers. De verschillende niet-glycemische effecten van de DPP-4-remmers zijn samengevat in Tabel 3.

Ten slotte moeten sommige van de nadelige effecten van DPP-4-remmers in dit artikel worden behandeld (zoals cursief in tabel 3 is beschreven). In een interessant onderzoek verminderde de remming van DPP-4 de bloeddruk tijdens de acute toediening van een lage dosis angiotensine-angiotensine-converting enzyme (ACE) -remmer, maar annuleerde de acute antihypertensieve effecten van hooggedoseerde enalapril bij patiënten met het metabool syndroom [31]. In een recent onderzoek, waarbij vildagliptine in hoge doses werd geïnjecteerd aan cynomolgusapen, verschenen huidletsels op de distale ledematen (armen, benen, oren en staart) na drie weken behandeling en bestond uit blaarvorming, afpellen en afpellen van de huid, erosies, zweren, korsten en staarten. zweren. Deze laesies werden gemedieerd door endotheliale en mediale hypertrofie / hyperplasie van arteriolen op verschillende niveaus van de dermis. Deze pathologische veranderingen waren geassocieerd met een toename in NPY-Y1-receptorsignalering [33]. Bij mensen, Boschmann et al. toonden aan dat de toediening van vildagliptine de norepinephrine (NE) -concentraties in het plasma verhoogde als respons op de voeding zonder het niveau van adrenaline te veranderen [38]. Het gebruik van DPP-4-remmers kan leiden tot een lichte toename van de hartslag, evenals tot plasma-NIP bij gebruik in combinatie met een hoge dosis ACE-remmer enalapril [31]. DPP-4 kan een grote rol spelen bij de inactivering van stof P wanneer ACE wordt geremd. Stof P werkt als een vasodilatator, maar verhoogt ook de sympathische uitstroom [100]. In een recent menselijk onderzoek waren de P-gestimuleerde hartslag en de sympathische activiteit (gemeten met veneus plasma-NEV) significant hoger tijdens de gecombineerde remming van ACE en DPP-4 dan alleen bij de remming van DPP-4 [100]. Bovendien verminderde remming van DPP-4 de geïnduceerde door P geïnduceerde afgifte van weefselplasminogeenactivator bij vrouwen [100]. Remming van DPP-4 veroorzaakt arterieel PYY (1-36) en NPY (1-36) voor het versterken van angiotensine II- (Ang II-) veroorzaakt door vasoconstrictie van de nieren, effectiever in genetisch gevoelige nieren [39]. Deze bevinding suggereert dat renovasculair DPP-4 NPY (1-36) inactiveert, zodat lage concentraties de angiovasculaire effecten van Ang II niet kunnen versterken. Wanneer de DPP-4-remmer echter wordt geremd, wordt deze inactivatie geschonden en zelfs lage concentraties van NPY (1-36) kunnen de vernieuwende vasculaire respons op Ang II versterken. Samengenomen kan remming van DPP-4 onder bepaalde omstandigheden sympathische activering en selectieve versterking van de NPY-Y1-receptorroute veroorzaken, wat leidt tot vasoconstrictie en een verhoging van de bloeddruk. Verder onderzoek is nodig om te bepalen of sommige van deze bijwerkingen veranderen in negatieve CV-resultaten (Figuur 1).

De DPP-4-remmer is een nieuwe klasse van orale bloedglucoseverlagende medicijnen die door remming van de afbraak van GLP-1 en GIP de post candidaale hyperglycemie verbeteren. Het doel, DPP-4, heeft echter naast de werking op incretinehormonen een breed scala aan biologische functies. Er is aangetoond dat de DPP-4-remmer pleiotrope effecten heeft en veel studies hebben de heilzame effecten van CV aangetoond. Gerandomiseerde klinische onderzoeken konden echter de potentiële beschermende effecten van de CV DPP-4-remmer niet aantonen bij patiënten met diabetes type 2. Hoewel is aangetoond dat de DPP-4-remmer ontstekingsremmende en anti-atherosclerotische effecten heeft, activeren de geneesmiddelen ook het sympathische zenuwstelsel en veroorzaken selectieve versterking van de NPY-receptorroute Y1. En er zijn veel DPP-4-substraten en -moleculen die interageren met DPP-4. Verder onderzoek is nodig om de niet-glycemische effecten van een DPP-4-remmer volledig te karakteriseren, omdat de kennis van DPP-4 en zijn homologen zich uitbreidt.

Dit werk werd ondersteund door een subsidie ​​van de National Research Foundation in Korea (NRF), gefinancierd door de Koreaanse overheid (MSIP) (2008-0062484) en het basisonderzoeksprogramma in de wetenschap via de nationale federatie, gefinancierd door het ministerie van Onderwijs (2011-0010128).

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict bestaat met betrekking tot de publicatie van dit document.

Niet-glycemische effecten van een DPP-4-remmer op de pathofysiologie van CV-ziekte. Ondanks tal van heilzame effecten op het CV-systeem vertoonde remmende therapie voor DPP-4 bij patiënten met type 2-diabetes en CV-ziekte geen secundair preventie-effect. Sommige bijwerkingen van een DPP-4-remmer moeten verder worden gekarakteriseerd om de behandeling met DPP-4-remmers bij patiënten met type 2 diabetes te verbeteren ACEi, een ACE-remmer.

Belangrijke functies van DASH-moleculen.

Mogelijke enzymatische substraten van DPP-4.

IP, interferon-y-induceerbaar eiwit; I-TAC, interferon-induceerbare T-cel chemoattractant; RANTES, gereguleerd wanneer normale T-cellen worden geactiveerd, worden tot expressie gebracht en uitgescheiden.

Diverse niet-glycemische effecten van DPP-4-remmers.

Opmerking: Verwachte probleemacties die CV-ongeldige effecten kunnen veroorzaken, worden cursief weergegeven.

Dit is wat er met je lichaam gebeurt als je sap drinkt op een lege maag! Hoeveel sap kan je per dag drinken?

Alvleesklierkanker - stadia, eerste symptomen en manifestaties, behandeling